Dołącz do czytelników
Brak wyników

Temat numeru

23 sierpnia 2018

NR 15 (Maj 2016)

Farmakogenomika. Terapia szyta na miarę

0 234

Wzrost zachorowalności na choroby cywilizacyjne niejako wymusza w dzisiejszych czasach wyjście nowoczesnych technologii molekularnych naprzeciw medycynie.

Połączenie postępu, który ma miejsce obecnie w obu tych dziedzinach, z rosnącą świadomością nie tylko lekarzy, ale także pacjentów, przyczynia się do zdecydowanej poprawy jakości zarówno diagnostyki, jak i doboru terapii czy poprawy komfortu życia osób cierpiących m.in. na astmę, schorzenia kardiologiczne, choroby nerek oraz choroby nowotworowe. Koncepcję me­dycyny personalizowanej wysnuł kanadyjski lekarz sir William Osler. Farmakogenetyka, która stanowi fundament prawidłowego funkcjonowania medycyny spersonalizowanej i realizacji jej założeń, daje pacjentom i lekarzom możliwość całkowicie nowego, indywidualnego podejścia do leczenia farmakologicznego, co pozwala na wydajniejsze i bezpieczniejsze stosowanie leków. Korzyści płynące z takiego postępowania gwarantują optymalne wykorzystanie tradycyjnych metod terapeutycznych w leczeniu chorób, a także zastosowanie terapii i leków nowej generacji. Jest to całkowicie nowe podejście zrywające z dotychczas często stosowaną praktyką leczenia wszystkich pacjentów z danym schorzeniem tą samą metodą lub lekiem i wystandaryzowaną dawką. Pozwala to na uniknięcie niepotrzebnych kosztów leczenia oraz eliminację zagrożenia związanego z wyborem niewłaściwej lub nieskutecznej terapii, co może rzutować zarówno na zdrowiu, jak i życiu chorego. Dotychczas bardzo wiele wysiłku włożono w doskonalenie terapii lekami tzw. wysokiego ryzyka, wśród których są również leki przeciwnowotworowe. Jednak klinicznie genotypowanie pacjenta przed przepisaniem leków nie jest powszechnie stosowane. Dane farmakogenetyczne są szybko gromadzone i na ich podstawie możliwe jest dostosowanie blisko 100 leków dla pacjenta z w pełni zsekwencjonowanym genomem. Badania naukowców pokazują jednoznacznie, że włączenie farmakogenetyki do procesu przepisywania leków pacjentom może zwiększyć bezpieczeństwo terapii farmakologicznej. Pacjenci zdecydowanie wyrażają swoją chęć i gotowość do uczestnictwa w przesiewowych badaniach farmakogenetycznych w ramach podstawowej opieki zdrowotnej. Na podkreślenie zasługuje fakt, że realna dziś staje się możliwość komercjalizacji badań farmakogenetycznych, które będą pełniły funkcję zarówno predykcyjną, jak i znajdą zastosowanie w czasie procesu leczenia oraz zostaną przeniesione w przyszłości w tej formie bezpośrednio do konsumentów.


 

W przyszłości medycyna spersonalizowana i farmakogenomika mają doprowadzić do powszechnego stosowania w farmakoterapii astmy takich narzędzi jak sieci Bayesa oraz analizy polimorfizmów, co umożliwi m.in. prognozowanie zaostrzeń astmy, a także przyczyni się do lepszego przewidywania odpowiedzi na leki. 

Astma jest chorobą poważnie obciążającą społeczeństwa nie tylko z uwagi na śmiertelność z jej powodu, ale także ze względu na wzrost zachorowalności i wzrastające koszty opieki zdrowotnej. W przypadku pacjentów zmagających się z astmą naukowcy prowadzący badania farmakogenetyczne skupili się na trzech głównych grupach leków stosowanych w leczeniu astmy. Pod lupę zostały wzięte bronchodylatory, kortykosteroidy oraz modyfikatory leukotrienów hamujące ich aktywność. Badacze zsekwencjonowali gen kodujący receptor β2-adrenergiczny ADRB2. Ten mały pozbawiony intronów gen wykazuje w większości badań klinicznych polimorfizm Gly16Arg. Nie wykazano powiązania żadnego polimorfizmu ADRB2 z odpowiedzią na bronchodylatory, jednak udało się zidentyfikować zależności dotyczące tej grupy leków w genach ARG1 i ABLMI2. W przyszłości medycyna spersonalizowana i farmakogenomika mają doprowadzić do powszechnego stosowania w farmakoterapii astmy takich narzędzi jak sieci Bayesa oraz analizy polimorfizmów, co umożliwi m.in. prognozowanie zaostrzeń astmy, a także przyczyni się do lepszego przewidywania odpowiedzi na leki. 

Inną dziedziną medycyny, w której poszukuje się zastosowań farmakogenomiki, jest kardiologia. Obiecujące odkrycia farmakogenomiki zostały dokonane w odniesieniu do dwóch leków przeciwzakrzepowych, warfaryny i klopidogrelu. Leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryn są od lat powszechnie stosowane mimo odkrycia leków nowszej generacji. Leki te jednak stwarzają wysokie ryzyko krwawień, zwłaszcza na początku kuracji. 

Badania wykazały, że istnieją różnice osobnicze w reakcji na dawki leków z grupy kumaryn i pojawia się znaczący wpływ zmian genetycznych w dwóch enzymach CYP2C9 i VKORC1. Enzymy te są docelowe dla leków z grupy kumaryn. Testy in vitro i ex vivo sugerują, że pacjenci posiadający jeden z dwóch najbardziej popularnych wariantów CYP2C9, czyli CYP2C9*2 lub CYP2C9*3, mogą mieć zaburzony metabolizm warfaryny. Osoby te są narażone na większe ryzyko krwawień w trakcie terapii tym lekiem. Istotne zatem staje się dokładne poznanie wariantu CYP2C9, który występuje u danego pacjenta po to, by jak najlepiej dobrać dawkę warfaryny, w czym znacząco może pomóc genotypowanie. Niższe dawki mogą być lepsze dla pacjentów ze zmianami w obu lub w jednym enzymie. Inne badania dają dowody na to, że odpowiedź na klopidogrel może być określona przez genotyp CYP2C9. Lek ten stanowi obecnie standard leczenia ostrych zespołów wieńcowych. Również w nefrologii przewiduje się, że już w niedalekiej przyszłości lekarz będzie mógł przepisywać leki na podstawie wyników badań genetycznych, co zgodnie z założeniami farmakogenomiki i medycyny personalizowanej doprowadzi do minimalizacji skutków ubocznych, a także uczyni terapię znacznie skuteczniejszą. U pacjentów z chorobami nerek, a także tych po przeszczepie nerki, bardzo ważna jest minimalizacja toksyczności przy jednoczesnym zachowaniu skuteczności terapii. Jest to tym ważniejsze, jeśli weźmiemy pod uwagę, że pacjenci ci często leczeni są za pomocą kombinacji kilku silnych leków, np. inhibitorów kalcyneuryny czy kortykosteroidów. Dotyczy to zarówno leczenia krótkoterminowego, jak i długoterminowego. Naukowcy prowadzili badania nad wpływem zmienności genetycznej na przebieg leczenia cyklosporyną i takrolimusem. Leki te są powszechnie stosowane w leczeniu różnego rodzaju autoimmunologicznych chorób nerek, a także przy zapobieganiu ostremu odrzuceniu przeszczepu nerki. Badano związek pomiędzy polimorfizmem cytochromu P450 a metabolizmem inhibitorów kalcyneuryny. Zaobserwowano, że pacjenci posiadający wariant CYP3A5*3 wymagają niższych dawek leków niż pacjenci tzw. typu dzikiego CYP3A5*1/*1.  Pełniejsza ocena ludzkiego genomu zawierająca m.in. badanie rzadkich polimorfizmów może jeszcze bardziej zwiększyć naszą wiedzę o relacjach między genetyką a odpowiedzią na leki. Wyniki uzyskane w tych badaniach przez naukowców jednoznacznie potwierdzają znaczenie farmakogenomiki w doborze leków i dawki idealnie pasujących do danego pacjenta. Zindywidualizowane terapie farmakologiczne dobrane na podstawie wyników badań farmakogenetycznych są szczególnie ważne dla pacjentów onkologicznych, u których indeks terapeutyczny jest często wąski, a toksyczność chemioterapeutyków może być niebezpieczna dla życia pacjenta. Farmakogenomika onkologiczna jest bardzo ważną gałęzią współczesnej onkologii, ponieważ nie tylko ułatwia poszukiwanie nowych leków, ale stwarza również ogromne możliwości poprawy użyteczności istniejących już chemioterapeutyków. Obecnie środki przeciwnowotworowe są podawane w maksymalnej tolerowanej dawce, która została zdefiniowana dla dużej populacji i przy założeniu, że u około 1/3 pacjentów toksyczność będzie nieakceptowana. Na podkreślenie zasługuje fakt, że ten sposób dobierania dawki cytostatyków może okazać się dla większości pacjentów nieodpowiedni, dawka zbyt duża, a konsekwencje z tego wynikające tragiczne w skutkach. Negatywny wpływ na zdrowie, a nawet życie pacjentów wymusza niejako wyznaczenie sobie celu przez współczesną onkologię. Celem tym powinien być odpowiedni dobór dawki połączony z optymalizacją wyboru terapii (jeśli tylko lekarz i pacjent takowy wybór posiadają) oraz niestosowanie terapii, gdy ryzyko toksyczności przewyższa potencjalne korzyści. Równoważne dawki leku mogą powodować różne reakcje u pacjentów spowodowane zmiennością międzyosobniczą. Odpowiedź na leki przeciwnowotworowe będzie ściśle zależna od genotypu. W odpowiedzi na lek ważne są także niegenetyczne czynniki, w tym wiek, płeć, równoczesne podawanie innych leków, a także stan wątroby i nerek. Polimorfizm genetyczny może wpływać na ekspresję i aktywność białek kodowanych przez określone geny, co jest odpowiedzialne za zmienność w metabolizmie leków, transport leków i farmakodynamikę stosowanych leków. Zaawansowanie farmakogenomiki i farmakoepidemiologii nowotworu wpływa na poprawę skuteczności leczenia i wzrost przeżywalności, co jest spowodowane zmniejszeniem szkód powstałych w organizmie na skutek chemioterapii. Ważna staje się wiedza odnośnie do tego, którzy pacjenci są najbardziej narażeni na cierpienia związane z toksycznością cytostatyków. Odpowiedź na chemioterapię zależy również od nacji. Badania naukowców pokazały, że w odniesieniu do leków przeciwnowotworowych zaliczanych do grupy antracyklin u Afroamerykanów występowała zdecydowanie większa kardiotoksyczność doksorubicyny. Wnioski te zostały wyciągnięte na podstawie wyników badania polimorfizmów genów CBR1 i CBR3, których produkty katalizują konwersję doksorubicyny do doksorubicynolu. Badania farmakokinetyczne wykazały, że istnieją polimorfizmy genów CBR1 i CBR3, których występowanie zależne jest od nacji. Dotychczas prowadzono badania farmakogenetyczne w onkologii polegające na badaniu mutacji KRAS w celu ustalenia, czy korzystniejszy będzie cetuksymab, czy panitumumab w leczeniu przerzutowego raka jelita. Innym badaniem było badanie genotypów metylotransferazy tiopuryny (TPMT) w celu ustalenia optymalnego leczenia ostrej białaczki limfo blastycznej oraz mutacji EGFR i/lub jego ekspresji w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca. W świetle odnotowanych różnic pomiędzy poszczególnymi nacjami należy podkreślić, że zadaniem farmakogenomiki jest dostosowanie terapii do indywidualnego pacjenta, czyli indywidualnego zestawu genów, a nie do jego pochodzenia. Takie właśnie postępowanie daje najlepsze perspektywy, jeśli chodzi o skuteczność leczenia chorób nowotworowych. Nie można bowiem popadać w inną skrajność i dobierać terapię przeciwnowotworową tylko na podstawie pochodzenia pacjenta, jego nacji. Ważnym elementem terapii farmakologicznej nowotworów jest podawanie leków przeciwwymiotnych. Chemioterapeutyki w wielu przypadkach powodują nudności i wymioty. Jeśli chodzi o tę grupę leków, konieczne są dalsze badania potwierdzające wstępne ustalenia badaczy. Można jednak przewidywać, że w przyszłości jako skuteczne leki przeciwwymiotne będą stosowane m.in. kanabinoidy czy leki antyhistaminowe. Naukowcy badali pod tym kątem gen 5-HT3, 5-HT3Ras, geny receptorów A, B, C, a także gen CYP2D6. Kanabinoidy są podatne na farmakodynamiczne i/lub farmakokinetyczne interakcje z innymi lekami. Interakcje kannabinoidów z chemioterapeutykami, które są wrażliwe na zmianę funkcji CYP3A, powinny być ściśle monitorowane w celu uzyskania pełnego obrazu ich skuteczności u pacjentów z polimorfizmami CYP3A. Innym istotnym czynnikiem przemawiającym za postępującym rozwojem farmakogenomiki i medycyny personalizowanej jest również czynnik ekonomiczny wyrażający się w spadku potencjalnych kosztów terapii raka poprzez indywidualne dopasowanie leczenia do każdego pacjenta, co może w dłuższej perspektywie znacząco poprawić sytuację finansową szeroko pojmowanej służby zdrowia, głównie ze względu na ogromne koszty chemioterapeutyków.

Zindywidualizowane terapie farmakologiczne dobrane na podstawie wyników badań farmakogenetycznych są szczególnie ważne dla pacjentów onkologicznych, u których indeks terapeutyczny jest często wąski, a toksyczność chemioterapeutyków może być niebezpieczna dla życia pacjenta. 

Jednym z narzędzi umożliwiających prowadzenie badań farmakogenetycznych jest test AmpliChip CYP450. Test ten  jest pierwszym na świecie testem farmakogenetycznym, który wykorzystuje w swoim działaniu technologię mikromacierzy. Został zaaprobowany do wykorzystania klinicznego. Zapewnia on analizę wszystkich wariantów – łącznie z delecjami i duplikacjami genów CYP2D6 i CYP2C19, które odgrywają główną rolę w metabolizmie około 25% wszystkich leków przepisywanych na receptę. Test ma za zadanie określić przewidywany fenotyp i pomóc lekarzom w personalizacji, co wiąże się również z odpowiednim doborem dawki leków, które są metabolizowane przez geny CYP2D6 i CYP2C19. Test AmpliChip CYP450 wykrywa 31 polimorfizmów i mutacji zawierających delecje i duplikacje. Duplikacje są analizowane za pomocą tego testu pod kątem funkcjonalnym. Testy AmpliChip oparte są na połączeniu technologii PCR opatentowanej przez Roche i technologii mikromacierzy opracowanej przez Affymetrix. Kolejnym narzędziem, jakie jest stosowane w medycynie, jest test AmpliChip, który daje możliwość...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Biologia w Szkole"
  • Dostęp do wszystkich archiwalnych artykułów w wersji online
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy